Erdebil Sufileri neslinden gelen Şeyh Haydar oğlu Şah İsmail, menşei itibariyle Anadolu'lu boy ve uluslardan Ustaclu, Şamlu, Rumlu (Anadolulu), Musullu, Tekelü, Bayburdlu, Çapanlu, Karamanlu, Dulkadirlu, Varsak, Afşar, Kaçar ve Karacadağ Sufilerini etrafına toplamak suretiyle 1500'de Azerbaycan, 1507'de Diyarbakır, nihayet 1508'de de Bağdat'ı alıp Akkoyunlu Türkmen Devleti'ne son vermesi, Yakındoğu'da Anadolu'nun ve Osmanlı Devleti'nin aleyhine sonuçlanacak yeni bir buhranın ortaya çıkmasına sebep olmuştur.

Ehl-i Beyt sevgisi iddiasıyla İran'da Şii bir devlet kuran Şah İsmail, dedesi Şeyh Cüneyt ve babası Şeyh Haydar gibi, halifeler (Dai = propagandacı) göndererek Anadolu'nun, Bâtınî fikirlere sahip halkı arasında giriştiği propaganda faaliyetleri amacına ulaşmış görünmektedir. Bu propagandanın sebep olduğu olaylardan, II. Bayezid dönemi anlatılırken kısmen bahsedilmiştir, ancak Osmanlı - Safevi ilişkilerini ve Yavuz'un İran'a karşı girişmek zorunda kaldığı savaşın sebeplerini daha iyi anlayabilmek için Anadolu'daki Şii faaliyetlerine değinmek gerekiyor.

Osmanlı ülkesinde Şii faaliyet ve teşebbüslerin çoğaldığı devir, şehzadeler arasındaki rekabetin ortaya çıktığı bir zamana rastlar. Nitekim, bu karışıklık anlarında tımarları ellerinden alınıp başkalarına verilen bir kısım Tekeli sipahileri, propagandanın da etkisiyle Şah İsmail'in vaatlerine aldanarak İran'a göç etmişlerdi. Bunlar, daha önce temas edilen Şahkulu (veya Osmanlı deyimi ile Şeytan Kulu)'nun isyanında önemli rol oynamışlardı. Bayezid'in aldığı tedbirler, Şii tehlikesini bertaraf edememişti. Bununla beraber II. Bayezid, oğlu Selim'e tahtı teslim ederken "Kızılbaş'tan ehl-i İslam'ın intikamını alıveresin" demişti. Öyle anlaşılıyor ki, ülke ve Sünni İslam dünyası için Şii tehlikesini önleyebilecek şehzadenin Selim olduğu hususunda herkes ittifak etmişti. Nitekim halkın fikrine tercüman olan Celalzade, bütün meclislerde ozanların: "Yürü Sultan Selim devran senündür" diye türkü çıkardıklarını belirtir.

Filhakika Bayezid'in son senelerinde şehzadeler arasındaki vaziyetten istifade etmeyi düşünen Şah İsmail, faaliyetlerini artırmış ve daha sonra yanına kaçacak olan Şehzade Ahmed'in, Kızılbaşlığı kabul eden oğlu Murad'ı da himayesine almıştı. Yavuz'un ağabeyi olan Şehzade Ahmed'in en büyüğü Murad adını taşıyan dört oğlu vardı. Murad, babasının Amasya'dan ayrılmasından sonra bura valiliğini yapmıştı. O, Amasya ve Çorum çevresinde bulunan Kızılbaşların tesiriyle Şiiliği sevmeye ve benimsemeye başlamıştı. Bu yüzden Şiiler tekrar harekete geçtiler. Şahkulu, Antalya'dan İç Anadolu'ya doğru ilerlerken Amasya ve çevresinde bulunan Kızılbaşlar, küme küme toplanıp şehirleri yakıp yıktılar. Şahkulu, Batı ve Güney Anadolu'daki faaliyetleri yürütürken, Orta Anadolu'dakini de Nur Ali Halife idare ediyordu. Rumiye'li olan Nur Ali Halife, Şah İsmail tarafından Amasya ve çevresine gönderilmişti. Nur Ali Halife, devletin çok nazik bir zamanında, Çorum, Amasya, Yozgat ve Tokat taraflarında bulunan Yörük, Türkmen ve Kürt Alevilerini devletin aleyhine kışkırtmak üzere görevlendirilmişti. Hele 3000 Kızılbaşla Faik Bey kuvvetlerini yenip Tokat'ı zapt edip Şah İsmail adına hutbe okutması, daha sonra, Amasya Valisi Şehzade Ahmed tarafından üzerine gönderilen Yular-Kisdi Sinan Paşa'yı mağlup etmesi, yeni bir buhranın çıkmasına sebep olmuştu.

Nur Ali'nin teşvikiyle harekete geçen Kara İskender ve İsa Halife, Çorum ile Amasya havalisinde bulunan Kızılbaşları ayaklandırdılar. Bunlardan, Şah adına asker toplayıp, başlarına kırmızı taç giydirdiler. Ondan dolayı bunlara Kızılbaş (Surhser) denildi. Bu iki halifenin telkinlerine kanan Şehzade Ahmed'in oğlu Murad, merasimle kırmızı tacı giyerek Kızılbaş olur. Murad, etrafında bulunan halifeleri Geldigelen'de toplantıya çağırır. Gelmeyenleri öldürtüp mallarını yağma ettirir. Şehzade Ahmed, oğlunu yola getirmek için epey uğraşmışsa da muvaffak olamamıştır. Bundan sonra Şehzade Murad, Nur Ali Halife ile birleştiği gibi Tokat'ı ateşe verip yakacak, arkasından da Nur Ali ile Şah İsmail'e sığınacaktır.

Bütün bu olaylar, iki devletin arasının gittikçe bozulmasına sebep olmuştur. Babasını da dinlemeyen Murad'ın, İran'a sığınıp Şah'tan yardım görmesi, durumu daha da vahim bir hâle getirmiştir. Padişah, Kızılbaşlığı kabul eden Murad'ı Şah İsmail'den istemiştir. Şah İsmail ise bunun için gönderilmiş olan Türk elçisini İran sarayında öldürtmüştür. Öbür yandan Şah İsmail, Sultan İkinci Bayezid devrinde başlamış olduğu yıkıcı hareketlerini Anadolu'da devam ettiriyordu. Bu hususta onun, Karamanogulları ve onlarla akrabalık kurmuş olan Turgutoğulları ile gizli mektuplaşmaları oluyordu. Nitekim 7 Rebiülevvel 918 (23 Mayıs 1512) de Musa Turgutoğlu'na yazdığı mektup çok dikkate şayandır. Çünkü bu mektubunda o, değerli adamlarından Ahmed Karamanlu'yu o tarafa gönderdiğini, ona tabi olunmasını ve birlikte hareket edilmesini istiyordu. Yavuz'un tahta çıkışından bir ay kadar sonra yazılan bu mektup, Şah İsmail'in Osmanlı Devleti'ni parçalamak yolundaki çabalarında hâlâ ısrar ettiğini gösteriyordu. Bundan başka Şah İsmail, Osmanlı tahtına çıkışından dolayı Yavuz'u tebrik etme ihtiyacını bile duymuyordu. Çünkü Şah İsmail, Akkoyunlu ve Karakoyunlu ailelerini ortadan kaldırarak kuvvetlerini artırmış, Şirvan ile Mazenderan topraklarına hakim olmuş, Irak-ı Arab'a ve Horasan'a kadar uzanmış; stratejik mevkii büyük olan Diyarbakır'ı ele geçirmiş; Özbek Hanı Şeybani'yi yenerek Ceyhun'un beri tarafındaki ülkeleri fethetmişti. Hammer'in de ifade ettiği gibi Şah İsmail, öldürülen Şeybani'nin kafatasını altınla kaplatarak kadeh olarak kullanmıştı. O, bu başın derisini baharatla doldurarak zaferinin bir nişanesi olarak Yavuz Sultan Selim'e göndermişti. Böylece Şah İsmail, askeri kuvvet ve kabiliyetiyle, hatta bundan daha ziyade propaganda ve nifak ekibi tarzında teşkilatlandırdığı tarikat ve mezhep organizasyonu ile Erzurum, Kars, Diyarbakır, Musul, Bağdat, Horasan, Semerkant ve Buhara'nın güneyini içine alan büyük bir devlete sahip olmuştu. On dört senelik hükümdarlığında giriştiği muharebelerin tamamında galip gelmişti. On dört kadar hükümdar ve meliki yenmişti. Bu zaferleriyle haklı bir gurur duymakta, dünyanın büyük devletleri arasında sayılan kudretine güvenmekteydi. 100 - 120 binlik bir süvari ordusuna sahip bulunmaktaydı. Bütün bunlar göz önüne alındığında Sultan Selim'e de galip geleceğini ümit ediyordu.

Şah İsmail, İran'da kısa bir zaman içinde fevkalade kuvvetlenen Safevi Devleti'ni kurdu. Burada, zaten yaygın bulunan Şii mezhebini, devletin resmi mezhebi haline getirdi. Siyasi ve dini başbuğluğu kendi şahsında topladı. Bu arada Şii telkinleri yaymak hususunda Anadolu'da çok müsait bir zemin buldu. Öyle ki, Safevi hanedanının muvaffakiyetinde Anadolu Kızılbaşlarının da rolü oldu. Şahın dai ve halifeleri tarafından halk arasına sokulan emirleri, büyük bir kutsiyeti haiz telakki ediliyordu. Bu yüzden, Osmanlı hanedanına gasip nazarı ile bakan bir cereyan günden güne büyüyordu. Gerçekten kendisine bağlı olanlar ile komutan ve askerleri adeta kendisine perestij edercesine itaat etmekteydiler. Nitekim Şikârî Paşazade, halkın, askerlerin ve müritlerinin Şah İsmail'e olan bağlılığını şu ifadelerle dile getirir: "Müritleri ona tabi oldular. Öyle ki memleketteki bütün müritleri birbirleri ile buluşunca "Selamün aleyküm" diyecekleri yerde "Şah" diyorlardı. Hastalarını ziyarete gittikleri zaman dua yerine de "Şah" diyorlardı. Anadolu'daki Ehl-i Sünnet'e mensup Müslümanlar, onun buradaki müritlerine "bunca zahmet çekip Erdebil'e varacağınıza Mekke'ye gitseniz, Hz. Peygamber'i ziyaret etseniz daha iyi olmaz mı?" dediklerinde onlar "Biz, diriye varırız, ölüye varmayız" derlerdi.

İran'da bu gelişmeler olurken, Ehl-i Sünnet efkâr-ı umumiyesinde büyük bir endişe hüküm sürmekte, Kızılbaş faaliyet ve hareketleri derin bir ızdırap ve acıyla izlenmekteydi. Gerek Mısır'da gerekse Osmanlı diyarında İslam efkâr-ı umumiyesi, bu problemi çözecek bir el arıyordu. Mısır'da, daha önceki Fatımi tecrübesinin acı ve korkunç hatıraları henüz hafızalarda tazeliğini koruyor, Bağdat'taki Şii Büveyhîlerin (Büveyhoğulları) zulümleri akıllara geliyor; Bâtınî beliyyesinin kanlı sahneleri tekerrür edecek sanılıyordu. Bu yüzden, Şah ve askerlerinin vahşiyane zulümleri endişe ile takip ediliyordu.

Ağabeyleri ile olan problemleri halleden Sultan Selim, gerçek gayesini anladığı Şah İsmail'e büyük bir darbe vurmak için hazırlanmaya başlar. Bu maksatla, Anadolu'da devlet için tehlikeli gördüğü Kızılbaşlardan bir kısmını ya hapse atmış ya da öldürterek içeride çıkabilecek isyanları önlemeye çalışmıştır.

İbn İyas'ın (Bedayiu'z-Zuhur, IV, 191) ifadesine bakılacak olursa Şah İsmail, Memlûk Devleti için de büyük bir tehlike idi. Zira o, Kahire'de bulunan Sünni halifeye karşı Şii mezhebini destekleyip orayı da kendi mezhebine sokmak için çaba harcıyordu. Bu gayenin tahakkuku için de her hareketi mübah görüyordu. Bu sebeple olacak ki, Frenkleri, Memlûkler aleyhine kışkırtıp onların denizden, kendisinin de karadan Suriye üzerine yürümesini teklif etmişti.