Yavuz Sultan Selim tahta çıktığı dönemde, Osmanlı Devleti içeride ve dışarıda çeşitli sıkıntılar yaşıyordu. Bu sıkıntıların en büyüğü ise Şii Safevi Devleti'nin varlığıydı. Osmanlı Devleti'nin Anadolu'daki egemenliğinin sağlamlaşması için Safevi Devleti'nin ortadan kaldırılması gerekiyordu. Yavuz Sultan Selim'in bir diğer amacı ise tüm İslam devletlerini tek bir devlet çatısı altında toplamaktı.

Yavuz Sultan Selim, Safevilerle yapılacak bir savaşa karşı hazırlıklarını sürdürürken, Şah İsmail de aynı dönemde Safevilerin başında Osmanlılara karşı savaş hazırlıkları içindeydi. 1514 yılının baharında Yavuz Sultan Selim, ordusuyla birlikte İran seferine çıkmıştır. 50.000 kişilik kuvvetle birlikte, oğlu Süleyman'ı Anadolu'da emniyet sağlamak üzere bırakmıştır. Böylece Osmanlı kuvvetleri Erzincan'dan Tebriz'e doğru ilerlemeye başlamışlardır.

Safevi ve Osmanlı orduları, her ikisi de Türk ve Müslüman olmasına rağmen, sefer oldukça uzun sürmüştü. Safevi ve Osmanlı güçleri henüz karşılaşmamışken, Osmanlı ordusunun bazı kısımlarında kıtlık ve zorluklar baş göstermeye başlamıştı. Bu sebeple orduda seferden geri dönmeyi düşünenler dahi vardı. Bu rahatsızlıkları fark eden Yavuz Sultan Selim, askerlerine geri dönmeye niyeti olmadığını ve askerleri kışkırtanlarla sefer sonrasında hesaplaşacağını belirtti. Safevi ordusunda top yokken, Osmanlı ordusunda güçlü topçu kuvvetleri bulunuyordu.

Osmanlı ve Safevi orduları, 23 Ağustos 1514 tarihinde Çaldıran Ovası'nda karşılaştılar. Safevi Ordusu'nun süvarileri fazlayken, Osmanlı ordusunun yaya kuvvetleri oldukça fazlaydı. 24 Ağustos'ta gerçekleşen savaşta, Safeviler bozguna uğramış ve Osmanlı kuvvetleri zafer kazanmıştır. Osmanlı ordusunda ateşli silahların bulunması, savaşta zafer kazanılmasını kaçınılmaz kılmıştır.

Muharebe Osmanlıların lehine sonuçlanmış ve muharebe sırasında yaralanan Şah İsmail, askerlerinden birinin atıyla savaş alanından kaçmıştır. Yaşadığı ağır yenilgi sonrasında Şah İsmail, eski saygınlığını kaybetmiştir. Böylece Doğu Anadolu'da Osmanlılar için bir tehlike kalmamıştır. Çaldıran Zaferi'nden sonra, Erzincan ve Bayburt Osmanlı hakimiyetine geçmiştir. Yavuz Sultan Selim, yoluna devam ederek Tebriz'e girmiş ve şehirdeki birçok ilim adamı ve sanatçıyı İstanbul'a göndermiştir.

15 Eylül 1514'te Tebriz'den Karabağ'a hareket eden Yavuz Sultan Selim, kışı orada geçirmiştir. Baharda İran'ı tamamen almayı istemişse de şartların uygun olmaması nedeniyle Amasya'ya geçmiştir. Kışı Amasya'da geçiren Sultan Selim, ilkbaharda yeniden İran seferine çıkacağı için top ve cephaneyi Şarkı Karahisar'da bırakmıştır. Sultan Selim, Amasya'da bulunduğu sırada Dukakinoğlu Ahmed Paşa'yı veziriazam ve defterdar, Piri Mehmed Paşa'yı ise üçüncü vezir ilan etmiştir. Ancak Ahmed Paşa'nın veziriazam olmasından iki ay sonra, devlet adamlarının kışkırtmasıyla Şubat 1515 tarihinde yeniçeri ayaklanması olmuştur. Bunun üzerine Sultan Selim, ayaklanma sebebini öğrenmiş ve askeri ayaklanmaya teşvik ettiği anlaşılan Ahmed Paşa'yı idam etmiştir. Bu olaydan sonra Selim, bir süre kimseyi veziriazamlığa tayin etmemiştir.

Yavuz Sultan Selim, askerin durumu nedeniyle tekrar İran Seferi yapamayacağını anlamış ve emniyet sağlamak amacıyla doğu ve güney sınırlarına ait bazı yerleri ele geçirmeye karar vermiştir.